A Genetic Algorithm for Navigating Synthesizable Molecular Spaces¶

会议: ICLR 2026
arXiv: 2509.20719
代码: https://github.com/alstonlo/synga
领域: 分子设计 / 优化
关键词: 遗传算法, 可合成分子设计, 合成路线, 贝叶斯优化, 构建块过滤

一句话总结¶

提出 SynGA，一种直接在合成路线（合成树）上操作的遗传算法，通过自定义的交叉和变异算子将搜索严格约束在可合成分子空间内，结合 ML 驱动的构建块过滤实现 SOTA 的可合成类似物搜索和属性优化性能。

研究背景与动机¶

领域现状：分子设计中的生成模型 (VAE, RL, GFlowNet, LLM) 发展迅速，但经典的遗传算法因其简洁性、样本效率和探索能力仍然极具竞争力。

现有痛点：大多数分子生成模型不考虑可合成性，可能提出不稳定或无法合成的设计，这是实际应用的主要障碍。事后使用逆合成模型虽可缓解但计算开销大（每次评估需数分钟）。现有的合成约束 GA 方法需先训练 ML 投影模型将分子映射回合成空间，有前期训练成本且受限于投影质量。

核心矛盾：需要在庞大的离散组合分子空间中高效搜索，同时保证生成的分子有可行的合成路线。

本文目标 设计一个轻量级的、通过构造保证可合成性的遗传算法，作为独立基线和模块化组件使用。

切入角度：不是先生成再验证，而是直接在合成树上定义遗传算子，使搜索空间自始至终限制在可合成分子中。

核心 idea：通过在合成树上定义交叉/变异算子，让 GA 搜索天然受限于可合成空间，再用 ML 引导的构建块过滤加速聚焦。

方法详解¶

整体框架¶

SynGA 要解决的是"边搜索边保证可合成"：给定约 20 万个可购买构建块的集合 \(\mathcal{B}\) 和 91 个反应模板的集合 \(\mathcal{R}\)，在某个优化目标下找出最优分子，并同时给出它的合成路线。它的关键设计是把搜索空间从"分子"换成"合成树"——一棵合成树 \(T \in \mathcal{T}\) 的叶节点是构建块、内部节点是反应，根节点对应最终产物。GA 不再在分子图上做交叉变异，而是直接在合成树上迭代进化：每一代对种群里的合成树施加交叉和变异、对产物分子评分、用精英选择保留好的个体，循环至预算用尽。因为操作的对象自始至终是合法合成树，所以每个候选分子天然带着一条可行的合成路线，不需要任何事后的逆合成验证或投影。在变异采样构建块时，SynGA 再按任务接入一个过滤器把搜索引向相关区域：类似物搜索任务用 ML 分类器过滤，属性优化任务用块加性模型 + 贝叶斯优化（SynGBO）来排序构建块。

%%{init: {'flowchart': {'rankSpacing': 24, 'nodeSpacing': 28, 'padding': 6, 'wrappingWidth': 400, 'subGraphTitleMargin': {'top': 8, 'bottom': 16}}}}%%
flowchart TD
    IN["构建块 B（~20万）+ 反应模板 R（91个）<br/>→ 初始化合成树种群"] --> OP["合成树上的遗传算子<br/>交叉 + 5种变异<br/>(Grow/Shrink/Rerun/Change Internal/Change Leaf)"]
    OP -->|"采样构建块时按任务过滤"| FILT
    subgraph FILT["ML 引导的构建块过滤（按任务二选一）"]
        direction TB
        A1["类似物搜索<br/>MLP 分类器 + ε-过滤"]
        A2["属性优化 SynGBO<br/>NAM 块加性打分 + 贝叶斯优化"]
    end
    FILT --> SCORE["对产物分子评分"]
    SCORE --> SEL["精英选择保留好个体"]
    SEL -->|"迭代进化"| OP
    SEL --> OUT["最优分子 + 可行合成路线"]

关键设计¶

1. 合成树上的遗传算子：让"可合成"成为结构约束而非事后检查

传统分子 GA 在图上随便改原子和键，搜出来的分子可能根本合不出来，只能事后跑昂贵的逆合成模型补救。SynGA 把约束直接焊进了操作对象：合成树的每个节点都满足"叶子是构建块、内部是有效反应"，于是任何不破坏这一结构的遗传操作，产物都自动是一条有效合成路线。交叉的做法是枚举两棵亲本树的子树，找出能被某个双分子反应连接的兼容子树对，再在新根节点处用一个随机的兼容反应把它们拼起来。变异则提供 5 种操作覆盖不同粒度的扰动：Grow（用一个新反应向外扩展）、Shrink（退回到某棵子树）、Rerun（保持树的结构不变、只重新采样产物）、Change Internal（替换某个内部反应）、Change Leaf（替换某个叶子构建块）。其中 Rerun 比较特别——它利用了合成路线的歧义性，同一条骨架路线可以产出不同分子，因此能在不动整体结构的情况下高效探索同一骨架的变体。

2. ML 引导的构建块过滤：把 20 万构建块的搜索空间收缩到相关子集

20 万个构建块意味着每一步变异的候选空间巨大，盲目采样效率很低。在类似物搜索任务里目标分子是已知的，于是可以训练一个轻量 MLP 分类器 \(\pi_\theta: \mathcal{M} \times \mathcal{B} \to (0,1)\)，预测每个构建块用于合成目标分子类似物的可能性，从而把全集过滤成一个相关子集。为了在聚焦和探索之间留余地，采样用 \(\varepsilon\)-过滤策略：以概率 \(1-\varepsilon\) 从过滤后的子集采样、以概率 \(\varepsilon\) 从全集采样，既把搜索压向相关区域、又不彻底放弃过滤器可能漏掉的构建块。

3. 块加性模型 + 贝叶斯优化（SynGBO）：在目标分子未知时也能给构建块排序

属性优化任务里没有现成的目标分子，无法像类似物搜索那样用分类器过滤，但仍然需要一种方式把搜索引向有希望的构建块。SynGBO 用一个神经加性模型（NAM）为每个构建块单独打分，再把这些分加起来给整棵树评分：

\[\rho_\theta(\mathcal{B}_M) = \left(\alpha + (1-\alpha)|\mathcal{B}_M|^{-1}\right)\sum_{B \in \mathcal{B}_M} s_\theta(B)\]

其中 \(\mathcal{B}_M\) 是分子 \(M\) 用到的构建块集合，\(s_\theta(B)\) 是单个构建块的分。训练用排序损失而非回归损失，因为这里只需要"谁比谁更好"的相对序就够用来过滤。NAM 的可加结构带来可解释性——整体分能直接拆回到每个构建块上，于是可以直接按 \(s_\theta(B)\) 给构建块排序做过滤。这个 SynGA 被嵌进一个贝叶斯优化外循环：用 GP 代理模型拟合已评估的分子，引导 SynGA 去最大化采集函数，从而在评估预算有限时更高效地逼近最优。

损失函数 / 训练策略¶

类似物搜索的过滤器用二元交叉熵训练；属性优化的 NAM 用 pairwise ranking loss 训练；外循环的 GP 代理用高斯过程标准训练。GA 本身采用精英选择策略，种群大小 500、后代大小 5。

实验关键数据¶

主实验¶

可合成类似物搜索 (ChEMBL, 100 分子):

方法	Morgan Sim↑	Scaffold Sim↑	Gobbi Sim↑	Subset Sim↑
SynGA (无过滤)	0.313	0.372	0.536	0.397
SynGA + MLP	0.380	0.452	0.607	0.465
SynGA + MLP+Mine	0.393	0.465	0.617	0.475
SynNet	0.325	0.383	0.549	0.427
Pasithea	0.278	0.310	0.491	0.361

属性优化 (PMO Benchmark, GuacaMol 子集):

方法	Top-10 AUC↑	合成可行性
SynGBO	SOTA	保证可合成
Graph GA	高但无合成保证	不保证
REINVENT	较高	不保证

消融实验¶

配置	Morgan Sim↑	说明
SynGA 无过滤	0.313	基线
+ Sim 启发式过滤	0.336	简单启发式有一定帮助
+ MLP 过滤	0.380	ML 过滤显著提升
+ MLP + Hard Negative Mining	0.393	难负样本挖掘进一步提升精度

关键发现¶

SynGA 无需任何 ML 组件即可作为强基线，加入构建块过滤后达到 SOTA
Rerun 变异是独特的设计——固定合成树结构但重新采样产物，能高效探索同一骨架的变体
20 万构建块的过滤可将有效搜索空间缩小数个数量级，对性能提升至关重要
SynGBO 在属性优化中表现优异，NAM 的排序损失比回归损失更适合过滤用途

亮点与洞察¶

构造式可合成保证：不是"生成-验证"范式，而是搜索空间本身就是可合成空间，这是方法论上的根本优势。搜索过程中生成的每个分子都自带合成路线
模块化设计哲学：SynGA 是轻量级的无 ML 基础组件，可以方便地嵌入更大的工作流（如贝叶斯优化），体现了好的工程设计——简单核心 + 可选增强
Rerun 变异的巧妙：在保持合成骨架不变的前提下探索化学空间，相当于"同一条合成路线可以产出不同的分子"，利用了合成路线中的歧义性

局限与展望¶

依赖预定义的反应模板库（91 个模板），可能错过模板外的合成路线
构建块集合固定为 Enamine 商业目录，限制了化学空间的覆盖范围
NAM 的加性假设对复杂的非线性属性建模能力有限
合成路线最多 5 步，可能无法覆盖需要更长合成路线的复杂分子

评分¶

新颖性: ⭐⭐⭐⭐ 在合成树上定义 GA 算子的想法虽非首创但实现精良，构建块过滤的 ML/GA 融合方式新颖
实验充分度: ⭐⭐⭐⭐⭐ 类似物搜索 + 属性优化 + 2D/3D 目标，全面覆盖分子设计任务，消融详尽
写作质量: ⭐⭐⭐⭐⭐ 方法描述清晰精确，形式化定义严谨，代码开源
价值: ⭐⭐⭐⭐ 为分子设计提供了实用的可合成搜索工具，开源代码可直接使用